2024.04.22
Frontiers in Immunology期刊近期報道了克睿基因自主研發的CGC-602雙抗分子，該分子為PD-1和IL-2雙靶點（PD-1-IL-2v），其中IL-2v是“魔改”自野生型IL-2的變體。該變體在具備極佳安全性的同時，賦予了雙抗分子二種T細胞激活機製，即同時具備阻斷PD-1/L1實現激活，以及分子“順式”的IL-2通路激活。雙重的T細胞激活機製，使得CGC-602分子在臨床前抗腫瘤模型中，表現出同劑量單藥優於PD-1單抗的藥效和良好的安全性。該分子目前在臨床前階段，克睿基因具有完全的知識產權。本文的通訊作者是克睿基因早期研發執行總監趙鐳博士，唯一通訊單位是克睿基因。
Frontiers in Immunology
克睿基因發表文章截圖
原文鏈接： https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1369376
研究背景
針對白介素-2（IL-2）為靶點的腫瘤免疫治療藥物開發，近年屢遭不順，其可能的原因在於偏向性IL-2變體在偏向激動IL-2Rβ（CD122）或IL-2Rα（CD25）的同時，打破了原有的Teff與Treg的免疫平衡，導致過度激活NK或Treg的副作用。其分子機理在於這些IL-2變體都會單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，導致在很低的給藥劑量下便產生了副作用，即便搭載了靶向PD-1或CD8的抗體組成雙抗分子（如Roche的RO7284755），整體的給藥劑量仍然較低，在臨床或臨床前的設計中需要聯用靶向PD-L1的單抗才能體現藥效。因此，如何改造IL-2分子，使其完全沒有偏向性，既不單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，又保留對IL-2Rβγ複合物的結合活性，成為能夠突破瓶頸的關鍵。具備這種功能的IL-2變體，有望搭配靶向T細胞表麵受體（如PD-1）形成雙抗分子，有效提高給藥劑量並降低副作用，有望在單藥藥效中超越PD-1。
分子設計亮點
CGC-602分子中IL-2變體的“魔改”過程
為了實現上述功能，我們首先刪除了IL-2中與IL-2Rα結合的區域，用於去除IL-2Rα的偏向性。接著，我們又將IL-2的剩餘部分以剛性二級結構（α螺旋）為單位進行重組拚接，構建一個小文庫，通過微調分子構象的方式去除IL-2Rβ的偏向性。最終篩選得到“魔改”後的IL-2的變體，具有不單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，同時對IL-2Rβγ複合物結合常數（Kd）與野生型IL-2近似的IL-2v。
野生型IL-2與“魔改”後的IL-2v的受體結合模式比較
良好的抗腫瘤活性和安全性
在獨特功能的IL-2v加持下，CGC-602雙抗分子可以在PD-1單藥同等劑量下，保持良好的安全性。在CDX小鼠荷瘤模型中，CGC-602與PD-1單抗頭對頭相比展現了更好的抗腫瘤活性。
CGC-602在小鼠模型中體現良好的活性和安全性
總結
CGC-602分子具有既阻斷PD-1/L1，又順式激活PD-1陽性T細胞IL-2通路的功能，在應對PD-1耐藥的場景中更有潛力。同時，該分子的設計和構建思路與傳統突變的策略完全不同，在專利保護方麵更有優勢（PCT/CN2023/070898，專利權人：克睿基因）。
CGC-602分子是克睿基因研發團隊在腫瘤免疫治療和蛋白工程進化領域的一次源頭創新嚐試，目前該分子處於臨床前PCC階段。克睿基因正在積極尋找合作方以合作開發或對外授權的方式繼續該項目研究。
克睿基因研發團隊對腫瘤免疫細胞治療和蛋白工程進化均有管線布局和平台搭建，如目前在IIT階段的靶向CD70的CAR-NKT產品，及身兼多個國際合作項目的AAV衣殼定向進化平台VELPTM。克睿基因將一直秉承源頭創新的理念，堅持國際化，對標國際一流研發團隊，以細胞基因治療惠及患者。
項目合作谘詢：
克睿基因
克睿基因於2016年成立於蘇州，是一家致力於開發針對實體瘤和常見遺傳疾病細胞與基因治療的臨床階段公司。通過我們創新的技術平台--包括通用型CAR-NKT平台AIMS CAR-NKT和獨特的AAV技術平台VELPTM，克(ke)睿(rui)實(shi)現(xian)了(le)差(cha)異(yi)化(hua)的(de)管(guan)線(xian)布(bu)局(ju)，引(yin)領(ling)源(yuan)頭(tou)創(chuang)新(xin)。通(tong)過(guo)國(guo)際(ji)化(hua)合(he)作(zuo)和(he)對(dui)外(wai)授(shou)權(quan)，我(wo)們(men)積(ji)極(ji)推(tui)動(dong)新(xin)藥(yao)研(yan)發(fa)和(he)商(shang)業(ye)化(hua)，旨(zhi)在(zai)為(wei)全(quan)球(qiu)未(wei)滿(man)足(zu)醫(yi)療(liao)需(xu)求(qiu)的(de)病(bing)人(ren)提(ti)供(gong)有(you)效(xiao)的(de)治(zhi)療(liao)措(cuo)施(shi)，致(zhi)力(li)於(yu)成(cheng)為(wei)細(xi)胞(bao)與(yu)基(ji)因(yin)治(zhi)療(liao)領(ling)域(yu)的(de)標(biao)杆(gan)。
